1. Введение

Артериальная гипертензия - модифицируемый, широко распространенный фактор риска для возникновения сердечно-сосудистых заболеваний и почечной недостаточности, заболеваемость которыми растет. В течение 2005-2008гг, почти 68 миллионов (31%) взрослого населения США, достигших 18 лет и старше, страдали артериальной гипертензией. Среди них - 48 миллионов (70%) получали лекарственную терапию, но только у 31 миллиона (46%) отмечалась контролируемая форма АГ. Плохо контролируемая АГ зарегистрирована у 38 миллионов взрослых, и может быть связана с множеством причин, включая: погрешности в диете (чрезмерное употребление соли, или алкоголя), несоблюдение режима приема плановой терапии, неадекватно подобранные препараты, лекарственно-индуцированная гипертензия, и также - вторичные АГ.

Причины вторичных артериальных гипертензий:

• Синдром обструктивного апноэ сна
• Болезни почек (паренхиматозные поражения)
• Стеноз почечных артерий
• Первичный альдостеронизм
• Болезнь Кушинга
• Гиперпаратиреоз
• Коарктация аорты
• Феохромацитома
• Внутричерепные опухоли.

АГ считается резистентной, когда АД остается выше целевого (140/90 мм.рт.ст.), несмотря на изменение образа жизни, и применения трехкомпонентной терапии из трех разных классов, включая диуретик [4]. В то время как истинная распространенность резистентной артериальной гипертензии неизвестна (вследствие несоблюдения режима приема терапии, или неадекватно подобранного лечения), в популяционной выборке 16000 взрослых - распространенность резистентной артериальной гипертензии составила 8,5% среди лиц с АГ на чистом фоне, и 12,8% среди лиц, получающих антигипертензивную терапию.

СОАС - это периодическое прекращение (апноэ), или снижение (гипопноэ) дыхания в течение сна, приводящее к десатурации, и/или к пробуждению. По тяжести классифицируется на три степени: легкая, умеренная, или тяжелая - что определятся по количеству событий в течение часа, апное/гипопное индексу (ИАГ): легкая - ИАГ 5-15, умеренная ИАГ 15-30, тяжелая - ИАГ более 30. СОАС встречается у 2-4% взрослых, ведет к повышению сердечно-сосудистого риска и смертности, учащается с возрастом, и при ожирении. Эти симптомы и последствия СОАС могут быть обусловлены физиологическими отклонениями: повторяющаяся обструкция верхних дыхательных путей (коллапс, спадение) ведет к прерыванию сна, гипоксемии, гиперкапнии, изменению внутригрудного давления, и к повышению симпатической активности. СОАС - независимый фактор риска при артериальной гипертензии, при этом тяжесть гипертензии отражается на степени тяжести СОАС.

В начале исследования Sleep Heart Study предположено, что у пациентов с индексом апное/гипопное более 15, вероятность наличия артериальной гипертензии в 3 раза выше, по сравнению с контрольной группой. После стандартизации по демографическим и антропометрическим  показателям, вероятность оказалась следующей: при ИАГ 30 - 1,37 (доверительный интервал 95%, 1,03-1,83; Р=0,005) - по отношению к случаям, когда ИАГ < 1,5. Исследование Sleep Study (пациенты наблюдались в среднем 12,2 лет - с целью оценки нарушений дыхания во сне) - показало, что риск возникновения артериальной гипертензии выше у пациентов, отказавшихся от СИПАП-терапии (1,96; 95% ДИ, 1,44-2,66) и неподходящих для СИПАП (1,73; 95% ДИ, 1,23-2,58) - по сравнению с пациентами с СОАС, получающих СИПАП-терапию (0,71; 95%ДИ, 0,53-0,94). Оба исследования с большим числом наблюдений предполагают наличие взаимосвязи между СОАС и АГ. Механизм, обусловливающий наличие взаимосвязи, включает в себя следующие процессы:

- интермиттирующая гипоксия, ведущая к повышению симпатического тонуса;

- эндотелиальная дисфункция;

- воспаление, ведущее к стойкому повышению артериального давления [20].

2. Резистентная гипертензия и синдром обструктивного апноэ сна

Пока исследования взаимосвязи резистентной АГ и СОАС недостаточны, множественные клинические работы показывают значительную связь между ними. Резистентная АГ и СОАС имеют несколько модифицируемых факторов риска, включая возраст и ожирение. В исследовании Logan et al., распространенность СОАС следующая: ИАГ 10 - у 65% женщин и 95% мужчин - при объеме наблюдений 41 пациент с резистентной гипертензией. Аналогичная группа исследователей впоследствии показала, что лечение пациентов с помощью СИПАП приводит к улучшению контроля артериального давления. Оба исследования прибегли к суточному мониторированию артериального давления (амбулаторно). В исследовании Goncalves et al., СОАС диагностировали в 71% случаев основной группы, и у 38% пациентов - в группе контроля [31]. В этом исследовании, путем ретроспективного анализа, СОАС оказалась независимо связана с резистентной АГ (4,8; 95% ДИ, 2,0-11,7).

В исследовании Gus et al., риск СОАС, оцениваемый по Берлинскому опроснику, значительно возрастал у пациентов с резистентной АГ - по сравнению с пациентами, получающими адекватную терапию. В таком же исследовании, проведенном Calhoun et al., у 63% пациентов с клиникой резистентной АГ, был выявлен высокий риск возникновения СОАС, при ориентировке на Берлинский опросник. Взаимосвязь между СОАС и резистентной АГ была подтверждена в исследовании Patt Ubunama et al., где показали, что СОАС, определяющийся по полисомнографическому исследованию, диагностируется у 85% пациентов с резистентной АГ. Аналогично, в исследовании, объемом 125 человек (возраст - 52±10 лет, 43% мужчин, АД 176±31/107±19 мм.рт.ст.), СОАС (ИАГ > 15 событий в час) - оказался самым распространенным состоянием, связанным с резистентной АГ (64%), затем - с первичным альдостеронизмом (5,6%), реноваскулярной артериальной гипертензией (2,4%), почечными паренхиматозными поражениями (1,6%), приемом оральных контрацептивов (1,6%), нарушениями функций щитовидной железы (0,8%).

Пока такие исследования основаны на изучении отдельных групп пациентов, которые вероятно имеют как резистентную гипертензию, так и СОАС, их результаты говорят о возможной взаимосвязи между этими двумя состояниями.

3. Патогенетические механизмы, объединяющие резистентную артериальную гипертензию с обструктивным апноэ сна

Главными патогенетическими механизмами, объединяющими резистентную артериальную гипертензию с обструктивным апноэ сна, могут быть: гиперальдостеронизм; гиперактивация симпатической нервной системы; интермиттирующая гипоксия; эндотелин-опосредованная вазоконстрикция; вазоконстрикция, обусловленная гипоксией; ожирение. Далее мы детально разберем эти механизмы.

3.1. Гиперальдостеронизм

>Избыточное количество альдостерона может играть патофизиологическую роль во взаимосвязи повышенного артериального давления и синдрома обструктивного апноэ сна. Альдостерон участвует в регуляции объема циркулирующей крови и поддержании концентрации калия крови - посредством обратной связи через кору надпочечников. Исследования показали, что тучные пациенты имеют более высокий уровень альдостерона, по сравнению с нормостениками. Предполагается, что прогрессирование ожирения ведет к увеличению альдостерон-обусловленной предрасположенности тучных людей к резистентной гипертензии.

Пациенты с резистентной гипертензией были обследованы на предмет первичного гиперальдостеронизма. Оценивались следующие показатели: активность ренина плазмы <1,0 нг/мл/ч, суточная экскреция альдостерона с мочой >12 мкг – в течение интенсивной экскреции натрия с мочой (> 200 мЕ q/24ч), и риск апноэ сна – по Берлинскому опроснику. Пациенты с высоким риском СОАС имели в два раза выше вероятность наличия первичного гиперальдостеронизма (36% против 19%, Р < 0,05): у них зарегистрированы низкая активность ренина плазмы (1,2 ± 1,8 нг/мл/ч против 1,9 ± 4,1 нг/мл/ч), и значительно более высокая суточная экскреция альдостерона с мочой (13,6 ± 9,: мкг против 9,8 ± 7,6 мкг, Р< 0,05) – в сравнении с пациентами с низким риском СОАС. Предполагается наличие взаимосвязи между первичным гиперальдостеронизмом и СОАС.

В другом исследовании (под руководством этой же группы), повышение концентрации альдостерона в плазме и СОАС были зарегистрированы у пациентов с резистентной гипертензией, но отсутствовали у группы контроля; предполагается, что повышение альдостерона может способствовать увеличению степени тяжести СОАС. Эта группа исследователей впоследствии показала, что распространенность СОАС была значительно выше у пациентов с гиперальдостеронизмом – в сравнении с пациентами с гипертензией и нормальным уровнем альдостерона (84% против 77%). Данные этих исследований позволяют предположить, что гиперальдостеронизм может быть ключевым фактором во взаимосвязи резистентной гипертензии и СОАС. Эти исследования, однако, носили характер наблюдательных, и по этой причине не могут быть абсолютными доказательствами.

 3.2 Гипертонус симпатической нервной системы

У пациентов с СОАС активность симпатической нервной системы повышена во время их бодрствования, с последующим повышением АД и симпатической активности в течение сна. Это повышение нивелируется при применении СИПАП-терапии. Причины гиперактивации симпатической нервной системы (СНС) неясны, но она может быть связана с повышенным стимулированием хеморецепторов. Пациенты с СОАС имеют склонность к более высокой ЧСС, уменьшению вариабельности сердечного ритма, и повышенную вариабельность АД по сравнению с группой контроля.  Эти отклонения свидетельствуют об увеличении сердечно-сосудистого риска при СОАС.

Денервация почечных артерий была благополучно применена с целью снижения почечной нисходящей, и возможно так же, восходящей симпатической активности, и может существенно понижать артериальное давление у  пациентов с лекарственно-устойчивой гипертензией, и нормальной функцией почек.  Денервация почечных артерий подавляет «постапноэтическое» повышение АД и фибрилляцию предсердий, что говорит о взаимосвязи между повышенным симпатическим тонусом, СОАС, и резистентной АГ.  Эти исследования заставляют задуматься о важности тонуса симпатической нервной системы в патогенезе СОАС, однако необходимо проведение исследований, направленных на изучение эффективности денервации почечных артерий у пациентов с СОАС.

3.3 Эндотелиальная дисфункция и интермиттирующая гипоксия

СОАС ассоциирован с интермиттирующим снижением сатурации кислорода на протяжении ночи. Эндотелин - мощный вазоконстриктор, выделяющийся в ответ на гипоксию. В экспериментах на животных, при искусственном создании интермиттирующей гипоксии, наблюдалась тенденция к появлению системной гипертензии. Предлагается следующий механизм взаимосвязи между резистентной гипертензией и СОАС: интермиттирующая гипоксия (возникающая вследствие СОАС) ведет к повышению продукции эндотелина, в результате чего происходит вазоконстрикция; с последующей реперфузией, продукция эндотелина возвращается к норме, и стимулирование вазоконстрикции снижается. Циклические изменения уровня эндотелина, вследствие интермиттирующей гипоксии при СОАС на протяжении ночи, ведут к развитию резистентной артериальной гипертензии. Эндотелий-зависимая вазодилатация, измеренная на предплечье (посредством оценки кровотока) после внутриартериальной инфузии ацетилхолина (эндотелий-зависимого вазодилататора), снижается у пациентов с тяжелым СОАС – по сравнению с пациентами из группы контроля (последняя соответствуют первой группе по ИМТ и возрасту).  В рандомизированном исследовании пациентов с СОАС на СИПАП-терапии, отмена СИПАП приводила  к ухудшению эндотелиальной функции, что оценивалось кровоток-опосредованной дилатацией, увеличением систолического и диастолического АД, и увеличением частоты сердечных сокращений.

 3.4. Ожирение

Ожирение (ИМТ>30) - это один из основных факторов риска как для СОАС, так и для резистентной артериальной гипертензии. При анализе данных участников Framingham Heart Study, наблюдавшихся с 1990 по 1995гг, факторами риска, обусловливающими плохой контроль артериального давления, оказались: пожилой возраст, гипертрофия левого желудочка, и ожирение. Ожирение также является общей чертой пациентов с резистентной гипертензией. Возможный механизм гипертонии, возникающей вследствие ожирения, включает в себя: нарушение экскреции натрия, повышение симпатической нервной активности, и активация РААC.

3.5. Заключение

Таким образом, резистентная артериальная гипертензия и СОАС могут иметь общие патогенетические механизмы, такие как: гиперальдостеронизм; повышенный тонус симпатической нервной системы; эндотелин-опосредованная вазоконстрикция; вазоконстрикция, вызванная гипоксией; ожирение.

4.  Роль СИПАП-терапии в лечении резистентной гипертензии

СОАС можно лечить с помощью СИПАП-терапии, или при применении двухуровневого  положительного давления в дыхательных путях BiPAP, применением внутриротовых приспособлений, хирургической операцией на верхних дыхательных путях, и при трахеотомии. СИПАП - наиболее распространенный метод лечения СОАС, и остается золотым стандартом терапии. Ряд исследований было направлено на изучение эффективности СИПАП при лечении артериальной гипертензии. Хотя существует значительное количество данных о положительном влиянии СИПАП-терапии на артериальную гипертензию, данные о влиянии на резистентную гипертензию весьма ограничены. Два мета-анализа, направленные на изучение влияния СИПАП-терапии на артериальную гипертензию, показали весьма скромные результаты. В мета-анализе Haentjens et al., 572 пациента из 12 рандомизированных контролируемых исследований, показали абсолютное уменьшение цифр артериального давления на 1,69 мм рт.ст. на протяжении 24 часов (95% ДИ, от -2,69 до -0,69).  В тоже время, мета-анализ Alajmi et al., показал, что эффективность лечения СИПАП невелика, и статистически незначима, СИПАП (по сравнению с контрольной группой) снижает систолическое АД (САД) на 1,38 мм.рт.ст. (95% ДИ: 3,6 до -0,88 , P=0,23), и диастолическое АД (ДАД) на 1,52 мм рт.ст. (ДИ: 3,1 до -0,07 ; Р=0,06). Эффективность была выше у лиц с тяжелой формой СОАС при хорошем соблюдении применения СИПАП-терапии.

Популяционное исследование Marin et al. показало, что в исследовании Zaragoza Sleep Cohort Study лечение СОАС с помощью СИПАП-терапии приводило к снижению риска артериальной гипертензии. Пациенты наблюдались в среднем в течение 12,2 лет с 37,3% заболеваемостью артериальной гипертензией. У пациентов с СОАС, неподходящих для СИПАП-терапии (из-за невозможности заснуть и AHI 15, или из-за отказа от терапии, или из-за невозможности постоянного применения СИПАП) - была выше частота возникновения гипертензии.

В небольшом исследовании Logan et al., состоящем из 11 пациентов с резистентной артериальной гипертензией, применение СИПАП-терапии ночью в течение двух месяцев, приводило к  значительному снижению как систолического, так и диастолического артериального давления. Аналогично, клиническое исследование Martinez-Garcia et al., показало, что у 33 пациентов с резистентной АГ, придерживающихся СИПАП-терапии, снижалось систолическое артериальное давление (особенно в ночные часы), и нормализовался  профиль ночного давления.

В рандомизированном параллельном исследовании, Lozano et al., 75 случайных пациентов с ИАГ>15 получали либо СИПАП-терапию с традиционным лечением, либо только традиционную терапию. СМАД повторяли каждые три месяца. Пациенты, получающие СИПАП-терапию >5,8 часов за ночь имели клинически значимое снижение уровня артериального давления (СДАД за 24ч  -6,98 мм.рт.ст.; ССАД за 24ч  -9,71 мм.рт.ст.), и также имели значимое увеличение снижения ночного давления - по сравнению с группой контроля.

В ретроспективном исследовании Dernaika et al. (основная группа - 42 пациента с резистентной АГ и СОАС, контрольная - 56 пациентов с контролируемой АГ) - было показано, что использование СИПАП позволяет ослабить антигипертензивную терапию в 71% случаев лечения пациентов с резистентной АГ, но незначительно изменяет антигипертензивное лечение в группе контроля. Многомерный анализ показал, что основное давление (OR 5.4, 95% ДИ 2.3 to 8.9; Р = 0.01) и диуретическая терапия (OR 3.2, 95% ДИ 1.8 to 6.1; Р =0.02), но не ИАГ, и не время (часы) использования СИПАП, были независимо связаны со снижением среднего артериального давления после 12 месяцев СИПАП-терапии.

Данные этих исследований свидетельствует о том, что лечение СОАС с помощью СИПАП-терапии приводит к умеренному снижению АД у пациентов с устойчивой АГ. Это важно, поскольку снижение лишь на несколько мм рт. ст. артериального давления достаточно, чтобы существенно снизить риск сердечно-сосудистых осложнений.

5. Выводы и рекомендации для практикующих врачей

Артериальная гипертензия широко распространена среди взрослого населения. До 31% взрослых США, старше 18 лет, страдают артериальной гипертонией. Резистентная гипертензия, когда цифры  артериального давления сохраняются выше целевых (> 140/90 мм рт. ст.), несмотря на изменение образа жизни и медикаментозное трехкомпонентное лечение, может иметь место у 8,9% лиц с АГ и у 12,85% лиц, принимающих антигипертензивную терапию. СОАС встречается у 2-4% взрослых и является общим модифицируемым фактором риска для резистентной артериальной гипертензии. СОАС может предрасполагать к развитию резистентной АГ посредством гиперальдостеронизма, ожирения, гиперактивации СНС, эндотелин-обусловленной вазоконстрикции, и вазоконстрикции, обусловленной гипоксией.

Исследования показали, что лечение СОАС  с помощью СИПАП-терапии может приводить к улучшению контроля артериального давления у пациентов с резистентной гипертонией. Несмотря на то, что снижение артериального давления обычно незначительно, уменьшение хотя бы на несколько мм.рт.ст., может значительно снизить сердечно-сосудистый риск. Пациенты с резистентной АГ должны быть обследованы на предмет СОАС (как на модифицируемый фактор риска). Направление в клинику, занимающуюся нарушениями сна, может помочь в более ранней диагностике, и в лечении СОАС (в случае необходимости) - путем строгого соблюдения режима СИПАП-терапии.